腹泻的病因及发病机制

(一)肿瘤因素

1. 肿瘤本身因素 肿瘤浸润、压迫或转移的物理因素使肠道韧力发生改变;以及肿瘤本身可形成溃疡引起黏膜慢性炎症、溃烂及坏死，使分泌增加，刺激肠道蠕动加速均可导致腹泻。例如低位直肠癌可出现里急后重的直肠刺激症状，出现严重腹泻，粪便常不成形，混有粘液及脓血等。

2. 肿瘤产生异常介质因素 肿瘤产生的各种异常的介质可激活小肠、大肠细胞膜上的环腺苷酸(cyrlic adenosi ne monophosphate,cAMP)，胞内cAMP含量剧增，使细胞质钙离子含量增高，导致肠道分泌增加，大量水分、碳酸氢钠、氯化物和钾离子丧失。这些介质包括摄取胺前体脱羧细胞 ( amine precursor uptake and decarhoxylation, APUD) 产生的多种内分泌胺类及肽类物质、肿瘤病理性分泌的胃肠多肽(血管活性肠肽、胃泌素、P物质、降钙素等)、前列腺素、5-HT等。例如：①血管活性肠肽瘤(vasoactive intestinal peptide，VIP)分泌大量血管活性肠肽，促进空肠、回肠和结肠的水和Na+,K+,c1-等电解质分泌增加，导致水样腹泻，该病也称胰性霍乱。②甲状腺髓样癌(thyroid medullary carcinoma, TMC)：可能因癌组织分泌前列腺素(prostaglandins G, PG)，影响血管收缩的肠肽 或5-HT引起肠蠕动亢进导致腹泻。③肺癌：肺癌细胞可产生各种调节肽如促肾上腺皮质激素、甲状旁腺激素、降钙素、5-HT及抗利尿激素等，直接进入体循环较早出现副癌综合征。而肺癌所致腹泻主要与5-HT分泌过多有关。④卓-艾综合征(Zollinger-Ellisonsyndrome, Z-ES)：又称促胃液素瘤 ( gastrinoma)，可出现水泻及脂肪泻，产生水泻的原因有：a.大量盐酸进入小肠，引起机械性或化学性刺激;b.酸性胃液损伤小肠黏膜及黏膜下层;c.促胃液素的直接作用和黏膜损伤，使小肠对水和电解质吸收减少;d.小肠蠕动增强;e.维生素B12吸收不良。产生脂肪泻的原因有：a.大量盐酸进入小肠，小肠内pH低下，胰脂肪酶因缺乏适宜环境而无活性，不能使三酸甘油醋分解为自由脂肪酸;b.小肠内pH降低，引起黏膜损伤，黏膜下炎症，绒毛萎缩， 使脂肪滴在肠黏膜上皮细胞内的乳糜微粒减少，摄取脂肪后，血浆三酸甘油醋增加迟缓;c.胆盐，特别是甘氨酸的胆盐的等电点大约为4.0，在酸性pH时沉淀所致的乳糜微粒不能形成。从而脂肪吸收不良造成脂肪泻。

3. 内源导泻物质因素 正常人的胆酸在肝内合成后，随胆汁进入肠腔，大部分在回肠被吸收而回到肝脏(肠肝循环)，每日由粪便排出的胆酸仅500mg 左右。在肿瘤患者中，广泛回肠病变、回肠切除或旁路时，胆酸重吸收发生障碍而进入结肠，剌激结肠分泌而引起分泌性腹泻。 过量脂肪酸对结肠的剌激也是导致腹泻的原因之一。 引起肠腔内脂肪酸增加的病理情况有短肠综合征及胰腺、小肠病变导致的脂肪吸收不良等。

(二)治疗相关因素

1. 手术相关腹泻(operation related diarrhea)①局部器官与功能缺失：肠道肿瘤手术时，会切除部分或大部分肠管，造成肠道功能改变和肠黏膜吸收面积减少，从而导致腹泻，多为营养吸收不良腹泻，多见于结肠癌、直肠癌、小肠肿瘤。如便形正常、仅有大便次数增加的腹泻，待2～3个月后，人体一般会涩渐适应，腹泻会明显减轻或消失。 ②经手术后，肠道自主神经功能可能发生紊乱，胃肠道蠕动失去其原有的规律出现腹泻或腹泻-便秘交替的症状。

2. 化疗相关腹泻(chemotherapy-induced diarrhea,CID)化疗药物对肠壁产生直接毒性反应， 引起肠壁细胞坏死及炎症，造成吸收和分泌之间的失衡。

应用化疗药物后，一方面由于肠道黏膜萎缩、变短，肠道绒毛上皮受损或剥脱，导致黏膜完整性破坏，出现消化功能障碍，糖类食物在肠内发酵出现肠胀气，诱发肠痉挛;杯状细胞和隐窝细胞不成比例的增加和非典型增生，破坏微绒毛细胞的重吸收功能，导致肠道内液体增加，肠内渗透压增加，导致细胞间质外液渗透入肠腔，另一方面肠黏膜萎缩及肠绒毛减少，导致小肠吸收面积明显减少，导致吸收功能障碍，两者共同导致化疗相关腹泻，其发生率在 75% 左右。

可导致腹泻的化疗药物有很多，如伊立替康、氟尿嘧啶类药物。

( 1)伊立替康：为强效 DNA 拓扑异构酶I抑制剂，在体内转化为活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱(7-Ethyl- 10-hydroxycamptothecin/SN-38)能够导致表皮吸收绒毛脱落，造成吸收和分泌细胞数量之间的平衡发生变化，继而导致肠壁渗透性增加;而内环境的改变，又可能有利于不同种属的细菌大量、混杂的繁衍，致使菌群失调，两者共同导致腹泻的发生。 文献报道应用伊立替康发生早期急性腹泻约占51% ，迟发性腹泻可达88%，其中严重急性腹泻占8%，迟发性腹泻则约30%。伊立替康延迟性腹泻多见于联合化疗，可发生在任何剂量水平，3周方案一般在应用后6～14天出现， 2周方案中位时间则为 5 天。 主要与 SN-38 灭活减少相关。国内文献报道2周方案出现严重腹泻(3~4)发生率为2.4%~7.6%。

(2)氟尿嘧啶：为嘧啶类氟化物，属于抗代谢类抗肿瘤药物，可抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶， 干扰DNA合成达到抗肿瘤目的。5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-Fu )被磷酸化为 5-氟-2-脱氧嘧啶单核苷酸(5-fluoro-2’-cleoxyuridine-5' -monophosphate, 5-FdUMP)或5-氟一磷酸尿嘧啶(5-fluorouridine monophosphate,5-FUMP)后，对增殖的小肠细胞较敏感，肠道上皮细胞出现水肿、坏死、脱落，同时出现广泛的炎症，肠道黏膜屏障被破坏，造成吸收和分泌细胞数量平衡发生改变导致腹泻。文献报道快速静注比持续静脉输注5-Fu更易出现腹泻 ，考虑其原因可能为5-Fu半衰期仅为 10～20分钟，采用静脉推注的方式短期内血药浓度高，而 2小时后血药浓度已测不出;而同等剂量的5-Fu经持续缓慢静脉输液方式应用22小时，血药浓度恒定，既可增加药物疗效，又减少了化疗相关副作用的发生。

3. 放疗相关性腹泻

(1)局部作用：放射线直接引起肠黏膜上皮细胞的再生障碍导致肠壁损伤，在代谢旺盛的、有丝分裂活跃的细胞中表现最为明显，尤其是肠黏膜基底部的隐窝细胞和黏膜上皮细胞，由于放射损伤引起肠素占膜上应脱落速度超过隐窝细胞产生的速度 ，平衡即被打破，出现肠道溃疡、水肿、炎性细胞浸润，毛细血管扩张，并引起肠道黠膜对液体及营养物质吸收障碍 ， 黏液过量分泌，出现里急、后重症状及腹泻。急性者多出现在放疗期间，迟发者可发生在治疗后6个月，大部分在放疗后1～2年，最长有文献报道在放疗后10年。

(2)全身作用：放射线引起的生物效应是一个非常复杂的过程。从生物机体吸收辐射能量到生物效应的发生，以至组织损伤坏死，要经历许多性质不同的变化。小肠细胞生长速度快，对放射性损伤极为敏感，因此是放射治疗最常见的毒副作用位置。即使受照部位为非肠道部位仍可出现放射治疗的远隔效应，使得肠道黏膜受损，出现腹泻。

4. 抗生素相关性 腹泻( antibiotic associated diarrhea,AAD)肿瘤患者免疫力低下，易出现相关感染，应用抗生素，尤其是广谱抗生素易出现抗生素相关腹泻，其可能机制如下：①肠道正常菌群失调，正常微生物减少，特别是厌氧菌生长受到抑制，使其对糖类的代谢降低，致使糖类吸收不良， 肠腔中的有机酸、阳离子和糖类聚集，从而导致渗透性腹泻;具有去羟基作用(尤其是7α-去羟基作用)的细菌数量减少，使小肠内未被完全吸收的初级胆酸不能在结肠内进一步去起基变成次级胆酸，导致分泌性腹泻。 ②肠道黏膜损害：有些抗生素如氨基糖苷类、多黏菌素、四环素、新霉素、杆菌肽等可直接引起肠道黏膜损害、肠上皮纤毛萎缩及细胞内酶的活性降低，导致吸收障碍性腹泻。 ③胃肠道蠕动增快：大环内酯类抗生素，尤其是红霉素，可使胃肠蠕动增快，缩短转运时间，导致运动性腹泻。

5. 肠内营养相关性腹泻 肿瘤患者在治疗过程中，或多或少需应用肠内营养。营养支持治疗对于改善肿瘤患者营养不良十分重要，肠内营养是最常用的途径，但肠内营养相关腹泻发生率在5%～70% 不等，部分患者因腹泻被迫停用肠内营养治疗，对患者营养支持极为不利。 肠内营养相关腹泻与营养液浓度过高、温度过低、细菌或真菌污染等多方面因素有关。

(三)感染/免疫因素

肠壁内存在淋巴样组织，在抗原刺激下可产生分泌型 IgA ( SP-cretory immunoglohulin A, slgA)，其与抗体结合， 产生抗原抗体复合物刺激肠道站液分泌，阻止细菌进入肠壁。肿瘤的存在激活抗原-抗体反应，使得机体释放血小板活化因子(platelet­activating factor, PAF)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)等细胞肉子引起肠黏膜屏障功能损伤。taptap点点亚洲体育腹泻导致患者肠道绒毛萎缩，肠道膜变薄，黏膜更新及修复能力降低，消化液及消化酶分泌减少，使得肠道黏膜机械、化学屏障功能减弱;肿瘤恶液质患者免疫功能受到抑制，使得肠道免疫屏障功能降低，易导致肠道细菌繁殖、易位而发生感染性腹泻。

(四)肠道功能改变

1. 肿瘤恶液质患者，肠道的消化及吸收功能明显降低，例如胰腺癌患者，主要是由于胰腺外分泌功能下降，胰脂酶分泌不足， 导致脂肪消化不良，造成大量的脂肪类物质从大使中排出;另由于频繁腹泻所致肠液大量排出，寄生于肠道内的微生物及毒素越过肠黏膜屏障，大量侵入黏膜组织和肠壁、 肠系膜淋巴结、门静脉及其他远隔脏器或系统，出现细菌易位。

2. HIV 相关恶液质 据报道艾滋病恶液质相关性肠病患病率达25%～50%，主要发病机制是艾滋病感染导致肠黏膜下淋巴组织萎缩，小肠皱壁变平、吸收面积减少，从而引起吸收不良，最终加重腹泻。

(五)肠道菌群失调

1. 术后并发肠道菌群失调 手术切除肿瘤后，由于手术对患者的创伤刺激以及用术期使用抗生素预防感染等，一些年老体弱病者可能易致术后并发肠道菌群失调，从而出现腹泻现象。

2. 以革兰阳性杆菌如双歧杆菌为主的某些肠菌，可与肠黏膜细胞结合形成生物学屏障， 组织细菌及条件致病菌的侵害，如果肠道内此类细菌减少，可引起腹泻。

3. 结肠内菌群上移至小肠定植，在胆汁酸脱结合酶作用下，使结合胆汁酸盐水解为游离胆汁酸，影响脂肪酸吸收导致腹泻，同时肠脂肪酸被细菌羟化，刺激结肠分泌大量液体导致腹泻加重。

4. 长期腹泻本身可加重肠道菌群失调，具有保护性的肠道双歧杆菌减少也是腹泻的重要原因。

(六)遗传因素

1.二氢嘧啶脱氢酶缺乏症[dihydropyrimidine dlehydrogenase ( DPD) deficiency ] DPD 基因定位于人类染色体1q22，能将5-Fu降解为二氢氟尿嘧啶(5-fluoro-5,6-dihdrouracil，5-FuH2)， 降解率可达85%以上，如患者存在二氢嘧啶脱氢酶 (dihydro pyrimidine dehydrogenase,DPYD)，序列中碱基突变，导致 DPD 酶缺乏，患有 DPD缺乏症的患者在接受5-Fu治疗时可能发生致命的并发症，如严重腹泻、黏膜炎症、全血细胞减少等。

2. 针对应用伊立替康化疗的患者 伊立替康在体内需要经过肠道羧酸酯酶(carhoxylesterase, CES)转化为活性代谢产物SN-38起作用，而SN-38经肝脏尿苷二磷酸葡醛酸酸转移酶1A ( uridine 5' -di phosphate glucuronosyltransforase lA, UGTIA)灭活生成无活性的代谢产物葡萄糖醛酸酸化SN-38 (SN-38G),SN-38G 在β—葡萄糖醛酸酶作用下能在肠道逆转该反应，重新活化SN-38引发肠道黏膜损伤及迟发型腹泻。UGT1A1基因启动子区具有多态性，文献报道*28位点突变型可增加患者发生3级以上血小板减少风险，咱突变型可增加患者发生3 级以上的腹泻和中性粒细胞减少风险。*6位点突变频率明显高于*28位点。*28位点突变型( TA6/7 和 TA7/7)与野生型(TA6/6)相比并不增加患者发生III度以上中性粒细胞减少和腹泻的风险。而*6位点突变型(GIA 和 A/A)与野生型相比则增加患者发生3级以上的中性粒细胞减少及腹泻风险。

(七)社会心理因素

肿瘤患者患病时间长，思想负担重，对于疾病存在恐惧，治疗过程中抑郁、焦虑等，导致胃肠道自主神经功能紊乱，内脏感觉异常，出现频繁的腹泻。严重影响患者生活质量。