食欲下降发病机制

肿瘤食欲下降的发病机制是多因素的， 目前被公认为调控肿瘤食欲下降的介质包括：激素(如瘦素)、下丘脑弓状核调节(如神经肽Y)、细胞因子(如IL-1 和 IL-6、肿瘤坏死因子)和神经递质(如5-羟色胺)。 这些途径不是孤立的，而是不同致病机制间存在彼此密切关联。 其中细胞因子起着至关重要的作用，能触发复杂的神经化学级联反应， 从而导致肿瘤食欲下降的发生。

(一)激素

激素参与肿瘤食欲下降的假设引起许多研究者的兴趣。 有许多激素如抑制摄食的瘦素和剌激进食的胃促生长素等。 影响摄食的激素包括如下：胰岛素、瘦素、胃促生长素、肽YY3-36等。

(1) 胰岛素：通过对线虫、新杆状线虫、果蝇、 黑腹果蝇等研究提示膜岛素是调节体内能量储存的一个主要的遗传性负反馈调节信号。

(2) 瘦素：瘦素是由脂肪细胞产生的，其含量与门身脂肪含量成比例。 它通过位于血，脑屏障的特殊的受体作用于大脑，增加其循环浓度可产生抑制能量摄入。 搜索作为一个巾间介质参与肿瘤相关性食欲下降， 肉其合成与分泌可能由作为介导食欲下降的细胞因子调控。

(3) 胃促生长素：胃促生长素是一种毗化肤，由胃合成的。 它能刺激垂体释放生长激素。 除此之外，胃促生长素能够通过影响下丘脑调节进食的区域而强烈地刺激进食。

(4) 肽YY3-36：肽YY3-36 是一个内源性激素，研究表明，其能够使啃齿类动物和人减少摄食。 血浆中肽 YY3-36 含量在进食前下降，但胃泌素和胃促生民素在进食前少量升高而在进食过程中’快速下降。

(二)下丘脑弓状核调节

下丘脑弓状核-神经末梢信号收集并发送到其他下丘脑区域，包括室旁核和下丘脑外侧区， 因此能与多个神经元相互作用。

在正常情况下，神经末梢介质信号与两个单独的斗状核神经核团相互作用：神经肽Y/刺鼠肽基因相关蛋白神经元和阿片-促黑素细胞皮质素原/可卡因-苯丙胺调节转录肽神经元。这些神经元构成两个途径：前者剌激及后者抑制能量摄入。因此，当能量摄入需要启动时，神经末梢介质信号激活 NPY/AgRP 的信号通路，同时抑制 POMC/CART 通路。 主与能量摄入需要抑制时，神经末梢介质信号抑制NPY/AgRP 途径同时激前POMC/CART 通路。

POMC 可剌激厌食信号 α -黑色素刺激激素， 它是黑皮质素 3(mPlanocortin 3,MC3)和黑皮质素 4 (mPlanocortin 4,MC4) 受体的兴奋剂。 AgRP 是MC3 和MC4受体的拮抗剂。 巾枢内注射 AgRP可 迅连促进进食。 NPY 同样也促进进食因子，但其作用较AgRP 缓慢。 可通过 Y1 和 Y5 受体刺激进食。 多个动物及临床试验证实 ， 调节下丘脑上述两条途径能显著地调节肿瘤患者食欲下降，为临床治疗食欲减退提供很好的药物靶点。

(三)细胞因子

在肿瘤患者中，促炎性细胞因子与食欲下降恶液质、疼痛等相关，它们能影响患者治疗前后的生存质量。 促炎因子主要包括 IL-1, IL-6、TNF-α、TNF-β、IFN-γ 等。 IL-1、IL-6，IFN-γ、 TNF-α 含量在肿瘤患者增高，而这些因子的水平与肿瘤的进展有关。在胰腺癌和肺癌等肿瘤患者经常出现食欲下降及恶液质，但乳腺癌及前列腺癌较少表现。 通过实验已证实促炎细胞因子与肿瘤相关食欲下降 及恶液质有关，尤其是TNF-α 。 在晚期肿瘤患者中发现巨噬细胞抑制因子 1( macrophage inhibitory cytokine-1 , MIC- 1)与肿瘤诱导食欲下降及体重减轻 有关。 研究表明 MIC-1可能通过与下丘脑转化生长因子-β受体II作用，刺激细胞外信号调节激酶1/2和POMC，抑制NPY而产生恶液质。

(四)下丘脑神经递质

下丘脑5-羟色胺神经传递可能是细胞因子和黑皮质素的重要连接。5-羟色胺可以激动 POMC/CART神经元，诱导食欲下降和减少摄食。细胞因子特别是IL-1能刺激下丘脑子5-羟色胺释放。在肿瘤增长过程中， 细胞因子增加下丘脑5-羟色胺的活性，进而与 POMC/CART 神经元作用一致，导致发生食欲下降和进食减少。 色氨酸是5-羟色胺的前体且能控制神经递质的合成。 在肿瘤患者中，通过检测脑脊液中色氨酸的含量可预测下丘脑5-羟色胺系统的活性。在肿瘤食欲下降的患者中，色氨酸在血浆尤其是脑脊液的含量要高于对照组和无食欲下降的肿瘤患者。 肿瘤切除后， 血浆色氨酸含量恢复正常并且进食增加。 从上述证据可以看出大脑子瓷色胶是参与肿瘤患者食欲下降的一个重要因素，并且能够成为有效的治疗靶点。