恶液质与糖代谢的酶

除了Warburg效应的作用外，尚存在许多因素导致肿瘤患者糖代谢异常从而发展为taptap点点亚洲体育，基因突变或表达异常如原癌基因Ras、myc等的过表达，抑癌基因如P53等突变或活性降低,线粒体DNA突变引起线粒体氧化磷酸化呼吸功能下降等。另外早期致癌因子诱发许多糖代谢的关键酶或载体活性/数量的改变，其中最重要的是己糖激酶II(hexokinase,HK-II)、ATP枸橼酸裂解酶(ATP citrate lyase, ACL)和丙酮酸脱氢酶激酶(pyruvate dehydrogenase kinase,PDK)O它们协同作用使肿瘤细胞以低效率的糖酵解来获取能量，而糖酵解除了直接启动肿瘤细胞对营养物质的摄取为肿瘤细胞提供自主、直接的营养物质外，还可促进HIF-1表达，同时HIF-1反过来又促进肿瘤细胞糖酵解，进而形成恶性循环。

1.己糖激酶II(HK-II) HK-II、线粒体电压依赖阴离子通道(voltage-dependent anion channels,VDAC)和编码HK-II基因起中枢作用。HK-II是糖酵解途径中的第一个酶，也是肿瘤组织中糖酵解的限速酶。它在肿瘤组织中表达数量及活性的增加，使肿瘤组织在乏氧情况下，仍能保证足够的能量摄入。并且糖酵解的许多中间产物可被肿瘤细胞用来合成蛋白质、核酸和脂类等，为肿瘤细胞本身的生长和增殖提供必需的物质基础。HK-II与线粒体结合，并利用线粒体内ATP直接启动糖酵解，可抑制细胞凋亡。肿瘤细胞倾向于优先表达HK-II有代谢上的几个理由:HK-II较HK-IV(葡萄糖激酶)有更高的底物亲和力，是后者的100倍,从代谢角度对肿瘤细胞相当有利;HK-II的N端的疏水结构域能与线粒体通透性转换孔复合物的VDAC结合，使HK-II与ATP结合力提高约5倍，从而赋予了酶促动力学上的多种优势。

2.丙酮酸激酶(PK) PK有四种同工酶，分别是PK-L、-R、-Ml和-M2,它们的动力学特征、分布及作用是各异的，PK-M2为胚胎型丙酮酸激酶，它是糖酵解途径的关键酶,有研究表明肿瘤细胞的恶性程度与PK-M2的过度表达密切相关, 它在肿瘤细胞转换为有氧酵解中起开关的作用，调节肿瘤细胞的糖酵解流量。肿瘤细胞受生长因子刺激增殖时，磷酸化信号通路可下调PK-M2活性使糖酵解中间物转向用于细胞合成代谢，使肿瘤快速生长,促进恶液质的发生发展。

3.缺氧诱导因子(HIF)恶液质的发生常伴有肿瘤的无限制生长，肿瘤实体增大，不断增多的细胞数将导致耗氧量增加，造成肿瘤内缺氧微环境的形成。在快速生长的肿瘤细胞中,供氧量不能满足线粒体产生ATP的需求，肿瘤细胞继而通过上调糖酵解来补偿氧化磷酸化产能的不足，逃避缺氧导致的死亡，而HIF在这个过程中至关重要。缺氧诱导因子1-6（HIF-1-6）可诱导产生葡萄糖载体(glucose transporter,GLUT) 1、3以及与糖酵解有关的酶，增加肿瘤细胞对葡萄糖的摄取，加速糖酵解，使ATP产生增加，使肿瘤细胞能适应缺氧的微环境。Lu等研究认为，在含氧量正常的情况下，糖酵解的代谢产物,如乳酸盐和丙酮酸盐，能引起HIF- 1-6的蓄积，调控缺氧诱导基因的表达，由此建立一个潜在的正反馈通路。