相关致炎细胞因子的研究

（一）肿瘤坏死因子α（TNF-α）

TNF-α能引起实验动物厌食、脂肪消耗、无脂体重降低，导致肿瘤taptap点点亚洲体育的发生。给裸鼠注射转染有人TNF-α基因的卵巢癌细胞后，血TNF-α升高，并出现进行性消瘦、厌食等类肿瘤恶液质综合征,并很快死亡。将此细胞移植到裸鼠脑内可产生厌食和体重下降等与饥饿类似的症状，并且全身脂肪储备下降。将此细胞移植到裸鼠肌肉内未发生明显厌食，但50天后出现蛋白和脂肪都有消耗的肿瘤恶液质。此外，将TNF-α与脂肪细胞一起培养可诱发剂量依赖的脂肪分解，尤以最初6小时为著,试验组与对照组差异显著。

多数学者认为TNF-α能直接激活肌肉蛋白的分解。给无瘤大鼠注射TNF-α后骨骼肌蛋白降解率升高，但体重下降不明显。给荷瘤大鼠注射抗TNF-α单抗可使骨骼肌、心脏和肝脏蛋白降解率降低。体外肌肉与TNF-α孵育180分钟后,C8蛋白酶的表达未增加而泛素基因表达升高。以上结果均说明TNF-α与肌肉蛋白的分解密切相关。把肝癌细胞移植到裸鼠后，实验动物体重下降，内源性TNF-α和前列腺素E2升高。在Lewis肺腺癌中，抗TNF-α抗体可部分逆转脂肪丢失，但对摄食量和体重没有影响。

但是,也有部分研究显示肿瘤恶液质未见血液中TNF-α升高，认为血液中TNF-α升高与肿瘤恶液质的发展无关。其可能的原因为细胞因子从生成部位转运至靶组织过快未致血浓度升高。

（二）白介素-6(IL-6)

荷瘤动物模型显示IL-6升高与肿瘤恶液质发展相关，给小鼠注射抗IL-6单抗能减轻小鼠体重下降和肿瘤恶液质的其他指标。荷瘤且无体重下降者，血IL-6浓度低于带瘤有体重下降者。Espat等的研究结果显示，如果连续7天给健康小鼠注射IL-6 (250mg/kg•d),可导致小鼠肝脏岀现APPR，但对食物摄取或体重没有影响。舒拉明属于一种荼磺酸盐，能抑制IL-6与细胞膜受体的结合，可部分阻断荷瘤动物模型发生肿瘤恶液质,但不减轻肿瘤负荷。在宫颈癌动物模型中,IL-6通过促进肿瘤细胞在裸鼠体内生长从而诱发肿瘤恶液质。点点官方app下载患者中，患者生存与C反应蛋白及IL-6间有密切关联。循环系统中的IL-6水平增加，是肿瘤恶液质患者全身性炎症反应的证据之一。

某些细胞因子调节剂，如IL-12能使荷瘤小鼠IL-6下降，减轻肿瘤恶液质导致的体重降低、脂肪消耗和低血糖。IL-10被认为是细胞因子合成抑制因子，给荷瘤小鼠转染1L-10基因后血浆IL-6下降虽未达到基线，但防止了肿瘤恶液质发生。由于IL-6的不完全降低可阻止肿瘤恶液质，表明还有其他未知因子参与肿瘤恶液质发生。

抗IL-6受体抗体可减轻腓肠肌重量的减少，抑制组织蛋白酶B和L的活性，降低组织蛋白酶L的mRNA水平。IL-6转基因小鼠的肌肉萎缩可被抗IL-6受体单抗阻断。肌肉萎缩与组织蛋白酶B、L的mRNA升高相关。给大鼠注射IL-6后迅速激活骨骼肌降解。用鼠C2C12肌管与重组人IL-6培养可缩短蛋白的半衰期，提高26S蛋白酶和溶酶体酶的活性，显示IL-6有直接提高蛋白降解的作用。与TNF-α不同,有体重下降的非小细胞肺癌、大肠癌患者IL-6和C-反应蛋白显著上升。

（三）白介素-1（IL-1)

IL-1作用类似于TNF-α,能抑制脂蛋白脂酶的活性，加速脂肪分解。给小鼠注射重组IL-1后出现厌食、体重下降、低蛋白血症和淀粉样物质升高等症状，其致厌食作用强于TNF-α。在MCG101肉瘤恶液质模型小鼠中发现脾、肝、小肠、大脑中均有IL-lmRNA的表达。IL-1和TNF-α都能在瘤组织中检出，但含量与正常组织相似。给荷瘤大鼠注射IL-1受体拮抗剂未能防止组织消耗和蛋白高代谢。用IL-1受体拮抗剂基因转染肿瘤恶液质细胞系也未阻止肿瘤恶液质症状的程度,这说明IL-1不能单一发挥作用，有赖于其他细胞因子如IL-4、IL-10、IL-12的相互作用。

（四）干扰素γ(IFN-γ)

体外实验表明IFN-γ与TNF-α对脂肪代谢的作用相同，荷lewis肺癌小鼠体重下降与IFN-γ有关，抗IFN-γ抗体可减轻脂肪消耗，但不减轻蛋白质消耗;可减轻MCG101肉瘤大鼠体重下降、厌食症状，延长生存时间。给小鼠接种转染了IFN-,γ基因的细胞可致厌食、脂肪消耗和体重下降,但作用不完全且维持时间较短。表明IFN-γ不是肿瘤恶液质的唯一介质。在黑色素瘤患者中IFN-γ较常人上升53%。

恶液质症状的程度不仅与上述致炎细胞因子的作用有关,还取决于抗炎细胞因子如IL-15，IL-10的作用。有报道称IL-15能抑制ATP-泛素-蛋白酶体途径,明显缓解骨骼肌蛋白质降解、减低DNA断裂的比率、增加运动与解偶联蛋白3(uncoupling protein,UCP)的表达，而这些正是肿瘤恶液质肌肉萎缩的关键之处。体外实验证实了这些细胞因子与骨骼肌萎缩的直接关系，恶液质动物模型中应用IL-15治疗能得到肌肉质与量的双重改善。大鼠的耐力练习可抑制一些促炎因子的产生，增加IL-10与TNF-α的比值，减轻炎症,其可能对恶液质的治疗有一定价值。